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《無菌附錄》第四十七條主要內(nèi)容如下：
1、無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。
2、應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型以及培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。
3、應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)產(chǎn)品的無菌特性有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。
4、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)連續(xù)進(jìn)行3次合格的試驗(yàn)。
5、空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。
6、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)按生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。
7、培養(yǎng)基模擬灌裝容器的數(shù)量規(guī)定。
（本文主要探討符合3、4、5、6要求的培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證時(shí)間點(diǎn)的合理選擇。）
對(duì)于無菌生產(chǎn)工藝來說，無菌工藝驗(yàn)證（培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證）僅能證明無菌工藝系統(tǒng)（人機(jī)料法測(cè)環(huán)）的無菌保證能力在某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)（或者培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證這一個(gè)時(shí)間段）的表現(xiàn)，并不能保證在不同時(shí)間段會(huì)自始至終保持良好的無菌保證水平。
換句話說，培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證，僅能證明本次驗(yàn)證階段的無菌保證水平，間接反映了現(xiàn)階段無菌工藝系統(tǒng)的無菌保證能力。
即使所有與無菌產(chǎn)品的無菌性有關(guān)的廠房設(shè)施、設(shè)備部件、器具容器、原輔材料都經(jīng)過了有效的滅菌處理，但是當(dāng)把這些所有要素（人機(jī)料法測(cè)環(huán)）按照一定的工藝規(guī)程排列組合在一起的時(shí)候，仍有可能會(huì)出現(xiàn)無菌條件得不到保證甚至產(chǎn)品被污染的可能。
所以，無菌工藝驗(yàn)證（培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證）是對(duì)整個(gè)無菌生產(chǎn)工藝過程中的無菌保證水平的驗(yàn)證。
首先，應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，也就是盡可能按照常規(guī)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證。
其次，應(yīng)包括所有對(duì)產(chǎn)品的無菌特性有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。
什么是“常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝”中的“最差條件”？
1、人，經(jīng)過良好的培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)的高素質(zhì)的人員，要耐受常規(guī)無菌生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)過程時(shí)間、生產(chǎn)環(huán)境條件，尤其是夜班、倒班、加班、拖班……等生產(chǎn)過程容易出現(xiàn)的可能。并增加灌裝人員的數(shù)量超過正常灌裝生產(chǎn)所需的人員數(shù)量，包括人員操作最有可能出現(xiàn)的誤操作的干擾模擬狀況。
2、機(jī)，設(shè)備、器具、組件……清潔、消毒、滅菌后在無菌工藝區(qū)域保存時(shí)間（最好是使用時(shí)間）超出控制要求或者接近控制要求的時(shí)限。模擬設(shè)備故障、設(shè)備維修、部件調(diào)整、拆卸、替換。模擬設(shè)備工藝參數(shù)的較苛刻運(yùn)行條件（低速、高速、包裝容器的極限規(guī)格）。
3、料，使用促生長(zhǎng)培養(yǎng)基，無菌物料、藥液實(shí)際灌裝前在儲(chǔ)罐中保存放置的最長(zhǎng)時(shí)間，無菌物料需要除菌的時(shí)間間隔，無菌過濾到灌封加塞完成所需要的最大可能時(shí)間，灌裝后的儲(chǔ)存時(shí)間。
4、法，嚴(yán)格執(zhí)行所有的工藝規(guī)程、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程，并且選取SOP范圍內(nèi)的苛刻條件，證明“模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝”中的最差條件的無菌保證水平。
5、測(cè)，檢驗(yàn)檢測(cè)條件無須贅述，主要是環(huán)境監(jiān)測(cè)、無菌檢驗(yàn)……
6、環(huán)，無菌環(huán)境的清潔、消毒、滅菌后的最長(zhǎng)放置時(shí)間（最好是動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的最長(zhǎng)使用時(shí)間），環(huán)境保護(hù)設(shè)施設(shè)備的故障、異常操作對(duì)環(huán)境的影響，比如開關(guān)門等。初效、中效、高效的衰減對(duì)于送風(fēng)量影響的最差條件。最大人員數(shù)量對(duì)于環(huán)境的影響。
綜上所述，我們對(duì)于新項(xiàng)目建成后、重大偏差變更后、重大維修后、長(zhǎng)時(shí)間停產(chǎn)后的無菌工藝驗(yàn)證（培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證）（或再驗(yàn)證），與正常連續(xù)生產(chǎn)的每半年周期的再驗(yàn)證分開描述。
1、對(duì)于新項(xiàng)目建成后、重大偏差變更后、重大維修更換后、長(zhǎng)時(shí)間停產(chǎn)后的無菌工藝驗(yàn)證（培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證），如果等同于首次驗(yàn)證，法規(guī)要求“每班次應(yīng)連續(xù)進(jìn)行3次合格的試驗(yàn)”，我覺得更準(zhǔn)確的描述應(yīng)該是“新項(xiàng)目建成后、重大偏差變更后、重大維修更換后、長(zhǎng)時(shí)間停產(chǎn)后”“再次投入生產(chǎn)運(yùn)行（或工藝驗(yàn)證）之前”“模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝”“連續(xù)生產(chǎn)三個(gè)批次”的模擬灌裝試驗(yàn)，當(dāng)然，根據(jù)“偏差變更重要性、維修更換關(guān)鍵性、停產(chǎn)時(shí)間長(zhǎng)短”進(jìn)行必要的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，完全可以規(guī)定“培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證”1、2、3次都可以接受。
2、那么對(duì)于法規(guī)規(guī)定“培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)按生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批”，應(yīng)該理解成如果沒有“重大偏差變更、重大維修、長(zhǎng)時(shí)間停產(chǎn)”現(xiàn)象，應(yīng)當(dāng)“按生產(chǎn)工藝每個(gè)生產(chǎn)工藝每半年進(jìn)行1次每次至少一批”、而且盡可能在“正常生產(chǎn)產(chǎn)品的批次之間”進(jìn)行“最差條件”的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。
3、周期性“培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)”最差條件，仍然要滿足前面說的各種條件！
那么，以下條件，可以不認(rèn)為是“常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝”中的“最差條件”：
1、設(shè)備、器具、組件……剛剛做完清潔、消毒、滅菌（SIP），即開始培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。這不是最差條件，這是最優(yōu)條件。
2、無菌物料、藥液實(shí)際灌裝前在儲(chǔ)罐中保存沒有達(dá)到最長(zhǎng)時(shí)間，或者模擬灌裝過程沒有涵蓋最長(zhǎng)保存時(shí)限。
3、無菌環(huán)境剛剛進(jìn)行完清潔、消毒、滅菌，即開始培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。這不是最差條件，這是最優(yōu)條件。
4、還有，HVAC系統(tǒng)剛剛更換過濾器、設(shè)備剛剛進(jìn)行日常的維護(hù)維修，理論上都不算“最差條件”，因?yàn)檫@些情況都屬于“常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝”中可能出現(xiàn)的情況。
但是很多時(shí)候培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)的選擇，大家還是沒有考慮這么多，也不可能同時(shí)兼顧各種最差情況的同時(shí)出現(xiàn)。
我們通常見到的是，為了保證無菌工藝驗(yàn)證（培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證）的成功，大家都會(huì)不遺余力的去創(chuàng)造“最最優(yōu)化”的無菌生產(chǎn)條件（根本不是最差條件），根本不去考慮可能存在的“最差條件”！
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