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		雜質(zhì)研究及控制是藥品質(zhì)量控制的核心

　　雜質(zhì)研究及控制是藥品質(zhì)量控制的核心在多肽藥物雜質(zhì)研究方面，國(guó)外已步入雜質(zhì)譜控制研究階段，對(duì)已知雜質(zhì)分別制訂了限度，并列出了已知雜質(zhì)的名稱及結(jié)構(gòu)式；而我國(guó)還停留在雜質(zhì)控制研究階段，通常僅采用面積歸一化法或自身對(duì)照法進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查，基本未規(guī)定過(guò)相關(guān)肽的相對(duì)保留時(shí)間及限度范圍。為了人民用藥安全有效，需要多肽藥物生產(chǎn)企業(yè)提高服務(wù)意識(shí)，從生產(chǎn)工藝出發(fā)，結(jié)合現(xiàn)代分析手段，在雜質(zhì)控制方面加大投入力度，提高產(chǎn)品的質(zhì)量控制水平及產(chǎn)品的質(zhì)量。

　　書(shū)籍《多肽藥物研究與開(kāi)發(fā)》是國(guó)內(nèi)第一部以系統(tǒng)介紹多肽藥物研發(fā)為主要內(nèi)容的專業(yè)書(shū)籍。第一、二章簡(jiǎn)要介紹了多肽基礎(chǔ)知識(shí)、多肽藥物研究及開(kāi)發(fā)趨勢(shì)；第三、四章介紹了多肽藥物原料藥、制劑（尤其是非注射給藥途徑制劑）研究與開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)理論與技術(shù)；第五章簡(jiǎn)要闡述了多肽藥物臨床前研究與評(píng)價(jià)的一般常識(shí)和主要特點(diǎn)?！抖嚯乃幬镅芯颗c開(kāi)發(fā)》重點(diǎn)內(nèi)容為第六、七章，全面系統(tǒng)介紹了國(guó)內(nèi)外已上市和進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的多肽藥物的最新信息和現(xiàn)狀，包括其國(guó)內(nèi)外知識(shí)產(chǎn)權(quán)信息，資料系統(tǒng)豐富，全面反映了國(guó)內(nèi)外多肽藥物研發(fā)的最新進(jìn)展。該書(shū)主要為藥物研究院（所）及生物醫(yī)藥研發(fā)單位（企業(yè)）從事立項(xiàng)、研究、開(kāi)發(fā)和管理的工作人員提供多肽藥物研發(fā)的相關(guān)知識(shí)，也適用于關(guān)注多肽基礎(chǔ)和應(yīng)用研究領(lǐng)域的高校教師、研究生等人員閱讀參考。

　　由于合成多肽中有關(guān)物質(zhì)的復(fù)雜性，且某一特定研究方法總會(huì)存在一定的局限性，因此對(duì)于合成多肽藥物、尤其是新合成多肽的有關(guān)物質(zhì)研究而言，通常需同時(shí)結(jié)合使用不同原理的方法進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究。一般認(rèn)為，對(duì)合成多肽雜質(zhì)認(rèn)知的程度與研究中使用的獨(dú)立技術(shù)的數(shù)量成正比。常見(jiàn)的合成多肽的有關(guān)物質(zhì)研究方法包括基于各種不同原理的高效液相色譜法（如反相HPLC法、離子交換HPLC法、分子排阻HPLC法）、毛細(xì)管電泳、聚丙烯酰胺凝膠電泳（PAGE）以及激光散射等。其中，反相HPLC法基于疏水性的分離機(jī)制，離子交換HPLC法依據(jù)多肽分子所帶電荷的差異，毛細(xì)管電泳的分離基礎(chǔ)是荷質(zhì)比。分子排阻HPLC法的分辨能力雖然較反相HPLC法低，但相對(duì)于其他HPLC方法而言較適用于聚合物的檢查。此外，激光散射法是目前測(cè)定多肽中聚合物的有效方法。

　　我國(guó)盡管目前合成多肽的純化工藝已經(jīng)有了很大進(jìn)步，但工藝雜質(zhì)仍是合成多肽有關(guān)物質(zhì)的重要來(lái)源，這主要是由于合成多肽的一些工藝雜質(zhì)（如缺失肽、斷裂肽、氧化肽、二硫鍵交換的產(chǎn)物等）與藥物本身的性質(zhì)可能非常近似，從而給純化造成了一定的難度。而且，不同的多肽合成方法也在很大程度上決定了終產(chǎn)品中雜質(zhì)的性質(zhì)，例如液相合成和固相合成所引入的工藝雜質(zhì)就會(huì)明顯不同，固相合成中Boc合成法與Fmoc合成法所產(chǎn)生的雜質(zhì)也會(huì)有所差異，甚至不同的保護(hù)/脫保護(hù)策略都會(huì)帶來(lái)不同的工藝雜質(zhì)。因此，在進(jìn)行合成多肽的有關(guān)物質(zhì)研究時(shí)，研究者必須結(jié)合自身的工藝特點(diǎn)對(duì)可能由此引入的雜質(zhì)有充分認(rèn)識(shí)，從而才能夠建立有針對(duì)性的有關(guān)物質(zhì)研究方法。同時(shí)，這也意味著，對(duì)于仿制產(chǎn)品而言不能盲目照搬國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、已上市產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，必須充分考慮到產(chǎn)品本身的工藝特點(diǎn)。

　　降解產(chǎn)物及聚合物多肽的化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性一般較差，因此降解產(chǎn)物、聚合物等是合成多肽有關(guān)物質(zhì)研究的主要對(duì)象之一。影響合成多肽穩(wěn)定性的因素包括脫酰胺、氧化、水解、二硫鍵錯(cuò)配、消旋、β-消除、聚集等，研究顯示合成多肽中最常見(jiàn)的降解產(chǎn)物是脫酰胺產(chǎn)物、氧化產(chǎn)物、水解產(chǎn)物。在組成多肽的各種氨基酸中，天冬酰胺、谷胺酰胺易于發(fā)生脫酰胺反應(yīng)（尤其是在pH值升高和高溫條件下）；甲硫氨酸、半胱氨酸、組氨酸、色氨酸、酪氨酸最易氧化，對(duì)光照也較為敏感；天冬氨酸參與形成的肽鏈較易斷裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly肽鍵。由于一個(gè)多肽分子中通常會(huì)含有多種不穩(wěn)定性的氨基酸殘基或肽鍵，因此合成多肽可能的降解機(jī)制和降解產(chǎn)物較為復(fù)雜。而多肽的聚集主要是由于疏水作用引發(fā)的，盡管目前還很難準(zhǔn)確預(yù)測(cè)哪些多肽易發(fā)生聚集，但至少對(duì)于一些中長(zhǎng)肽而言需對(duì)可能存在聚合物進(jìn)行研究。

　　綜上，由于結(jié)構(gòu)、合成工藝和穩(wěn)定性方面的特殊性，合成多肽中可能存在著大量性質(zhì)各不相同的工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、聚合物，這就給合成多肽藥物的有關(guān)物質(zhì)研究帶來(lái)了很大的挑戰(zhàn)。除了合成多肽中雜質(zhì)不易定性、定量外，由于合成多肽中有些雜質(zhì)的性質(zhì)與終產(chǎn)品非常接近，有些雜質(zhì)的性質(zhì)又相差較大，建立適宜的方法充分檢出這些雜質(zhì)是合成多肽藥物有關(guān)物質(zhì)研究中的最大困難。

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